普通劑型生物等效性試驗的實施

1.標準化應該將檢查條件標準化，除受試藥品外涉及的其他因素的變異最小。因此，推薦標準化的餐食、液體攝入和運動。

2.實驗過程中的注意事項

(1)應該規定試驗日的給藥時間。受試者在給藥前應禁食至少8小時。

(2)由于攝入液體可能影響口服劑型的胃排空，所以受試和參比藥品應該用標準體積(一般為200ml)的液體服用。

(3)推薦除給藥前1小時至給藥后1小時外，任意飲水，并且給藥后至少4小時不進食。給藥后用餐在組成和時間上應該標準化，并且持續足夠長的時間(如12小時)。

(4)在餐后條件下進行試驗時，應根據藥品說明書的規定進餐。推薦受試者在給藥前30分鐘開始進餐，在30分鐘內進餐完畢。

(5)受試者在試驗開始前的一段適當時間以及試驗期間，應該遠離可能與血液循環、胃腸道、肝腎功能相互作用的飲食。

(6)受試者在試驗開始前的一段適當時間以及試驗期間不應服用其他藥物，包括中草藥。

(7)在內源性物質的生物等效性試驗中，應盡可能控制可能影響內源性基線水平的因素，如嚴格控制攝入的飲食。

3.釆樣時間

應該采集數目足夠多的樣品，以充分描述血漿濃度-時間曲線。采樣方案應該在預計的tmax附近包括密集的采樣點，以可靠地估計暴露峰值。采樣方案應該特別計劃，避免Cmax成為濃度-時間曲線上的第1個點。采樣方案也應覆蓋血漿濃度-時間曲線足夠長的時間，以可靠地估計暴露程度，為達此目的，需要AUC0→t至少覆蓋AUC0→∞的80%。但對于任何普通劑型的生物等效性試驗，無論藥物的半衰期多長，采樣周期都不必長于72小時。在多劑量試驗中，零時樣品應該在給藥前即刻采樣(5分鐘之內)，整個周期的最后一個采樣點推薦在標示時間的10分鐘之內，以保證準確測得AUC0→t。

如果尿樣被用作生物采樣液體，則正常的采尿時間應覆蓋不少于3倍的消除半衰期。與血漿采樣的情況相似，尿樣采集不必超過72小時。如果要測定排泄速率，則在吸收相的采樣間隔需要盡可能短。

對于內源性物質，采樣方案應該能夠對每個受試者在每個周期表征內源性基線。通常從2～3個給藥前的樣品中測得基線。在其他情況下，可能需要給藥前的1～2天周期性采樣，以獲得時辰節律造成的內源性基線波動。

4.空腹或餐后條件

生物等效性試驗一般應在空腹條件下進行，這是檢測制劑間潛在差別的最敏感的條件。如果藥品說明書中推薦參比藥品空腹服用或者不考慮飲食服用，那么生物等效性試驗應在禁食條件下進行。對于參比藥品說明書中推薦僅在餐后服用的藥品，生物等效性試驗一般應在餐后條件下進行。但是對于特殊劑型特征的藥品(如微乳、固體分散體)，生物等效性試驗需要既在禁食也在餐后條件下進行，除非藥品規定僅在禁食或僅在餐后服用。

在需要空腹和餐后兩種條件的信息時，可以接受進行兩項單獨的雙交叉試驗，或者一項四交叉試驗。在餐后給藥試驗中，推薦根據原藥品的產品特征概述來確定食譜。如果其中沒有特別推薦，則應采用高脂餐和高熱量餐。

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